Т.Г. Щербатюк
Применения озона в медицине: проблема и перспективы
В статье обобщены данные экспериментальных и клинических исследований по изучению биологических эффектов озонотерапии. Описаны современные методы и способы, известные показания и противопоказания данного метода окислительной терапии. Проанализированы проблемы озонотерапии и высказаны предложения по перспективам развития озонных технологий в биомедицине.
Озонотерапия (ОТ) — активно развиваю- щийся раздел как клинической медицины, определяющий возможности применения озоно-кислородной смеси при лечении различных заболеваний, так и профилак- тической медицины. Она относится к группе методов окислительной терапии, в которую входят как давно и достаточно широко используемые методы: гипербарическая оксигенация (ГБО), ультрафиолетовое облучение крови, лазерное излучение низкой интенсивности, так и методы, активно развивающиеся в последнее десятилетие: фотодинамическая терапия (ФДТ), использование доноров оксида азота (NO) для усиления терапевтической эффек- тивности антибиотиков антрациклинового ряда — доксорубицина и ФДТ, синглетно- кислородная терапия (СКТ — фотохимической сенсибилизации воздуха и воды с созданием в активационной камере аппарата СКТ VALKION синглетного кислорода — высоко- реактивного вещества с очень коротким (от 2 до 10 мкс) периодом полураспада) [1].
История озонотерапии с момента от- крытия озона немецким химиком Кристиа- ном Фридрихом Шёнбейном до создания международных специализированных озоно- терапевтических клиник (как, например, на Кубе и в США) знает времена бурного расцвета и временного, но стойкого неприятия. Второй период истории ОТ, ознаменовав- ший ее возрождение на новом теоретически и экспериментально обоснованном уровне, что привело к широкому и активному распространению, связан, прежде всего, с работами врачей и исследователей Ниже- городской медицинской академии.
В итоге более чем 25-летних комплексных клинико- экспериментальных исследо- ваний обоснованы, разработаны и внед- рены в практическую медицину различные методы ОТ, которые успешно применяются более чем в 20 странах мира [12, 15].
Медицинский озон — озоно-кислородная смесь, получаемая из медицинского кисло- рода путем его разложения в электричес- ком разряде и состоящая из 5 % О3 и 95 % О2. В зависимости от решаемой задачи в ОТ используют озоно-кислородные смеси с концентрацией озона от 0,1 до 100 мг/л (100- 100000 мкг/л) при скоростях выходных потоков смесей в диапазоне 0,1-1 л/мин [6, 7].
Озоно-кислородные смеси производят с помощью специальных аппаратов — медицинских озонаторов. Для того, чтобы свести к минимуму токсическое влияние озона на организм и повысить его терапев- тическую эффективность при использовании озоно-кислородной смеси необходимо знать точную концентрацию озона, общую дозу и время воздействия. Особенно важна используемая концентрация данной смеси, получение которой возможно с помощью генераторов озона, обладающих обязательными характеристиками: отсутствие вредных примесей в выходной озоно-кислородной смеси, высокая точность и стабиль- ность синтеза во всем диапазоне выходных концентраций озона и скоростей потоков.
Отвечает предъявляемым требованиям и превосходит известные образцы соответ- ствующего медицинского оборудования озо- натор АОТ-НСК-01- «С (А-16)», разработан- ный в Российском федеральном ядерном центре — Всероссийском НИИ экспериментальной физики (г. Саров) совместно с Федеральным управлением медико-биологических и экстре- мальных проблем Минздрава РФ и Ассо- циацией российских озонотерапевтов [6]. Биологическая активность озона, а отсюда и основные принципы его приме- нения в медицине, — результат изменения свободнорадикального статуса организма в ответ на внешний источник активных кислородных и озоновых метаболитов (рис. 1). Активные формы кислорода (АФК), имеющие неспаренный электрон, в зависимости от концентрации дают прямо проти- воположные биологические эффекты: при нормальной концентрации — регуляторный, при избыточной — токсический [4, 8].
Действительно, низкие концентрации озона не проявляют токсического действия, т.к. свободные радикалы нейтрализуются антиоксидантной системой защиты организ- ма, тогда как высокие концентрации вызы- вают чрезмерное насыщение свободными радикалами — окислительный стресс, приводящий к токсическому эффекту (см. рис.1).
Применение озона в медицине основы- вается на двух принципиальных подходах, обусловленных его свойствами:
1) прямое действие: при наружном применении в виде дезинфекционной актив- ности (бактерицидные, фунгицидные, вирицидные свойства используются для очищения ран, усиления антимикробной защиты организма и активации местного иммунитета);
2) системный эффект — вследствие индуцируемых озоном низких концентраций перекисей (активация эритроцитарного обмена, улучшение реологических свойств крови, активации энергетического обмена, модуляция окислительно-восстановитель- ного гомеостаза, иммуномодуляция)
Таким образом, биологическая актив- ность озона — это результат динамического равновесия, которое поддерживается про- оксидантными свойствами его производных, с одной стороны, и компонентами антиоксидантной системы защиты — с другой.
Фундаментальная основа эффектов озонотерапии — свободнорадикальная биология, наука, в развитие которой су- щественный вклад внесли отечественные ученые после пионерских исследований по теории цепных свободнорадикальных реакций, выполненных основателем Инсти- тута химической физики РАН лауреатом Нобелевской премии академиком Н.Н. Семеновым и его учениками (1956).
Согласно основным положениям сво- боднорадикальной биологии свободно- радикальное окисление непрерывно проте- кает в норме во всех тканях живых орга- низмов и свободнорадикальные реакции при их низкой интенсивности являются одним из типов нормальных метаболических процессов. Однако интенсификация свободнорадикальных процессов в тканях может быть следствием гиперпродукции свободных радикалов и (или) недоста- точности антиоксидантной системы. Подобное физиологическое состояние клеток, сопряженное с нарушением нормальной регуляции свободнорадикальных реакций, называют «окислительным стрессом», являющимся универсальным механизмом клеточных повреждений, которые приводят к развитию разнообразных патологических состояний, получивших название «свобод- норадикальные патологии» [5, 11, 14] (рис.2).
Известно более 100 болезней человека в патогенезе которых свободные радикалы играют важную и даже решающую роль. Поскольку при всех заболеваниях, ткане- вые повреждения сопровождаются окисли- тельным стрессом [3], становится очевидным, что поиск эффективных физиологи- ческих модуляторов окислительного стрес- са является необычайно актуальным.
В этом плане озоно-кислородная смесь в низких концентрациях имеет колос- сальный потенциал, потому что, во-первых, модулирует окислительно-восстановитель- ные реакции, т.к. свободные радикалы нейтрализуются антиоксидантами, и в данном случае умеренные концентрации озона являются стимуляторами антиокси- дантой системы защиты организма и стимуляции кислородного метаболизма. Во-вторых, озонные технологии приводят к иммуномодулирующим эффектам, пос- кольку АФК действуют как мессенджеры при активации ядерного фактора транс- крипции (ЯФТ) NF-kB, индуцируют эксп- рессию генов, в результате чего усили- вает ся синтез белков, среди которых особый интерес представляют цитокины — низкомолекулярные белковые вещества, обладающие широким спектром биологи- ческого действия. В частности, фактор некроза опухоли, с одной стороны, является цитотоксичным по отношению к бласто- трансформированным клеткам, а, с другой, опосредованно, через активацию каспаз, может привести к апоптозу опухолевых клеток.
Второй ключевой момент образования ЯФТ — активация синтеза индуцибельной NO-синтазы и увеличение продукции оксида азота, что при наличии суперок- сидного анион-радикала приводит к образо- ванию пероксинитрита, вызывающего вазоконстрикцию микрососудов и изменяю- щего микроциркуляцию (см. рис. 1).
Итак, биологические эффекты озона объясняются биорегуляторной ролью свободных радикалов, решающей в актива- ции иммунологического (через транскрип- цию фактора NF- kB) и биохимического (гексозо-монофосфатный шунт) механизмов. Таким образом, озон определяет ориентацию обменных процессов, гормо- нально-вегетативного и иммунного статуса организма.
Поскольку эффекты ОТ дозозависимы, а показатели свободнорадикального гомео- стаза, на который, прежде всего, направ- лено действие озоно-кислородной смеси, индивидуальны и динамичны, то озоноте- рапевтические методы воздействия на организм необходимо проводить на фоне биохимического контроля состояния про- и антиоксидантной системы организма [2].
В медицине озон используется в виде озоно-кислородной смеси в концентрации от 400 до 70000 мкг/л. Основополагающим принципом использования определенной концентрации являются некоторые свойст- ва озона: высокие концентрации меди- цинского озона от 2 мг/л и выше -очищают раны; низкие концентрации менее 2 мг/л — заживляют раны; высокие — от 4000 до 6000 мкг подавляют иммунные реакции; низкие дозы озона обладают иммуностимули- рующим эффектом; высокие дозы — крово- останавливающим эффектом [19, 20].
На основании механизмов действия озона разработаны следующие методы применения озоно-кислородной смеси в медицине:
1) наружные, обеспечивающие прямое действие озона,
2) парентеральные, приводящие к системному действию озона. К наружным методам введения, обеспечи- вающим прямое действие озона, относятся озоновое орошение в пластиковой камере, бальнеотерапия, различные варианты применения озонированных дистиллиро- ванной воды и оливкового масла, внутри- суставные и параартикулярные инъекции озона, регионарное лимфотропное введение озоно-кислородной смеси. К парентераль- ным методам относятся: большая и малая аутогемотерапия с этой смесью аутогемо- терапия, внутривенное и лимфотропное капельное введение озононасыщенного физиологического раствора, внутривенное и внутриартериальное введение озоно- кислородной смеси, внутримышечные и подкожные инъекции, ректальные инсуф- фляции озоно-кислородной смеси.
В клинике внутренних болезней ОТ применяется при лечении гепатитов, хрони- ческих колитов, хронических гастритов и гастродуоденитов, язвенной болезни желудка, заболеваний органов дыхания (бронхиальной астмы, хронических брон- хитов, пневмоний), ишемической болезни сердца, гипертонической болезни, сахар- ного диабета. Озон в урологии применяется при лечении хронических пиелонефритов и циститов. ОТ в клинике нервных болезней показана при остеохондрозе позвоночника, дисциркулярной энцефалопатии, заболе- ваниях периферической нервной системы. Этот метод применяется в спортивной медицине и косметологии; в клинике при остром и хроническом гнойных гайморитах, различных формах хронического тонзил- лита, хронических средних отитах, сенсо- невральной патологии. В стоматологии ОТ применяется при лечении больных с флегмонами челюстно-лицевой области и пародонтопатиях. В дерматологии озоно- кислородной смесью лечат грибковые поражения кожи и ногтей, герпетические инфекции, фурункулез, заболевания, пере- дающиеся половым путем. Применение медицинского озона в практической гинеко- логии эффективно при воспалительных процессах внутренних половых органов, эндометритах, неспецифических кольпитах и бактериальном вагинозе, эрозивных процессах шейки матки, краурозе вульвы. В хирургической практике ОТ используют в лечении перитонитов, гнойных ран, трофических язв, пролежней, термических травм, гнойно-деструктивных заболева- ниях легких и плевры, болезнях суставов и облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей.
Противопоказаниями для проведения ОТ считаются: нарушение свертываемости крови, гипертериоз, судороги в анамнезе, индивидуальная непереносимость озона [9, 13].
Предельно допустимая концентрация (ПДК) озона по ГОСТ 12.1.005-76 в воздухе рабочего помещения не должна превышать 0,1 мг/м3. Ощутимый порог запаха озона не более 0,02 мкг/л, поэтому наличие его в помещении с концентрацией значительно выше ПДК легко определяется по специфи- ческому резкому запаху, и применение специальных приборов для контроля ПДК не требуется.
Накопленный опыт позволяет сделать вывод, что ОТ имеет методологическую базу, отличается простотой и доступностью применения, хорошей переносимостью пациентами, практически полным отсут- ствием побочных действий, а также высокой медико-социальной и экономи- ческой эффективностью.
Однако, не смотря на столь значи- тельные успехи, в настоящее время неко- торые ученые воспринимают ОТ и полу- ченные результаты с недоверием и скепти- цизмом. Надо признать, что такое отно- шение объясняется как объективными, так и субъективными причинами. Очевидно, что любое новое направление, содержащее огромный потенциал, становится пред- метом единоборства конкурирующих сто- рон, которые прекрасно владеют пред- метом и последовательно отстаивают свои убеждения и интересы. Между этими полюсами находится достаточно инертная среда дилетантов, которая может опре- делять общественное мнение и, как прави- ло, «болеет за победителя». Любая, экстрагированная из общего представления об озоне, информация служит для манипу- лирования. Например, хорошо известный факт о повреждающем действии газо- образного озона в концентрациях, превы- шающих ПДК, на органы дыхательной системы стал основным аргументом противников озона, постулирующих: «Озон — яд, его применение в медицине недопус- тимо». Хотя всем, кто знаком с принципами ОТ, понятно, что таким образом озон в медицине никогда не использовался. Боччи сообщает [18], что было зарегистрировано 4 случая смерти вследствие легочной эмболии, которые имели место при непос- редственном внутривенном введении озоно-кислородной газовой смеси. И эта информация успешно пополнила пакет контраргументов ОТ, несмотря на то, что с 1983 г. данный метод введения озона был запрещен Европейским обществом ОТ. С другой стороны, необходимо признать, что и среди официальных сторонников приме- нения озона в медицинских целях встре- чается немало исследователей, которые своими недобросовестным отношением к работе, стремлением во что бы то ни стало захватить пальму первенства, дискре- дитируют ОТ. Остается лишь сожалеть об узости мышления «критиков» и недос- тойном поведении «сторонников». Однако суще ствуют и объективные причины осторожного отношения к озону в меди- цине.
- Во-первых, по мнению Велио Боччи, ОТ часто проводилась методом проб и ошибок, и практиче ски каждый врач стремился разработать свою собственную терапевтическую концепцию (Ozone-Hand- book, 1997). Таким образом, среди озоноте- рапевтов, несмотря на организацию ассо- циаций разного уровня, до сих пор сохра- няется определенная разобщенность.
- Во- вторых, существование на рынке меди- цинского оборудования озонаторов различ- ного качества, в том числе таких, которые работают нестабильно, приводит к тому, что нет объективных данных об истинности используемой концентрации озона. Кроме этого, российским и европейским озоноте- рапевтам пока не удалось прийти к общему мнению в вопросе способа выражения концентрации озона. Все это недопустимо, ведь если озон используется как медикамент, то как для любого другого лекарст- венного средства необходимо проводить точное измерение и выражение концентрации с целью получения терапевтического эффекта и исключения токсического воз- действия.
- В-третьих, очень мало научно- исследовательских центров, которые последовательно и всесторонне проводят работы по изучению механизмов озона в организме при различных патологических состояниях, в то время, когда практикующие врачи очень широко его применяют во многих областях медицины. В итоге тех фундаментальных знаний, которые накоплены к настоящему времени, зачастую не хватает для того, чтобы понять и объяснить наблюдаемые эффекты ОТ, а значит: закрепить ее успех или исправить ошибки.
Безусловно, за этим стоят экономические проблемы: серьезные исследования тре- буют современного дорогостоящего обору- дования, государственная поддержка науки минимальна; многочисленные коммер- ческие структуры по озонотерапевтичес- ким услугам пока работают по принципу самоокупаемости; но чем шире внедряется озон в практическую медицину, тем ак- туальнее становится потребность в осно- вательной научно-исследовательской базе. Известно, что благодаря идеологии С.П. Перетягина, в Нижнем Новгороде разработано целое направление ОТ — использование озонированного физиологического раство- ра, которое, кстати сказать, игнорировалось длительное время европейскими коллега- ми, и только в последние годы стало не только признаваться, но и применяться в клинической практике. Однако в России до сих пор не удалось организовать работы по изучению качественного и количественного состава свободных радикалов, образую- щихся при озонировании физиологического раствора; а главное: нет точного представ- ления о времени свободнорадикальной активности озонированного физиологи- ческого раствора. И, наконец, в четвертых, законы фармацевтического бизнеса. Имен- но жесткая борьба на медикаментозном рынке в свое время нанесла существенный урон ОТ.
Видится, что перспективы применения озона в медицине имеют как общий, так и частный характер. К общему следует отнести следующие позиции:
1) понимание механизмов компенсации повреждений, вызванных окислительным стрессом, способствует правильному вы- бору стратегии при подготовке организма к действию свободных радикалов;
2) согласно положениям комплексной патогенетической терапии [10] дозы воз- действий, характеризующихся потен- цирующими связями, могут быть снижены, вследствие чего уменьшается вероятность побочных эффектов этих препаратов.
В связи с этим перспективным для практической медицины является изучение эффектов комбинированного использования озона с другими физико-химическими методами.
Частные вопросы перспектив развития ОТ касаются продолжения исследования эффектов озона при различных заболе- ваниях, например, злокачественных ново- образованиях. Ранее в результате экспери- ментальных работ, доказано, что озон в
высоких концентрациях при наружном применении обладает противоопухолевым эффектом, а в комплексном использовании при парентеральном введении повышает эффективность противоопухолевых воздей- ствий. Стало очевидным, что стимуляция пролиферации опухолевых клеток и опухо- летоксиче ское действие АФК опреде- ляется, во-первых, концентрацией озона, во-вторых, стадией роста (исходным уров- нем свободнорадикальной активности) как опухоли, так и организма-опухоленосителя [16, 17]. Продолжение исследований поз- волит установить возможности и ограни- чения применения озона в онкологии.
Для фундаментальной медицины важно исследование механизмов озонных техно- логий, которые, по состоянию на сегодняш- ний день, можно обобщить как эффекты «озонного гормезиса» — инверсионной реакции организма на малые дозы озона, противоположная той, которая развивается на более высокие дозы. Исследование данной проблемы может привести к перес- мотру подходов медикаментозной терапии.
T. G. Scherbatyuk
MODERN CONDITION AND PROSPECTS OF APPLICATIONOFOZONEINMEDICINE
The results of experimental and clinical researches on studying biological effects of ozonetherapy were observed. Мodern ozonetherapy methods and ways, indications and contra-indi- cations the use of this method of oxidizing therapy were de- scribed. The ozonetherapy problems were analysed and of- fers on prospects of development ozone technologies in bio- medicine were stated.
The Nizhniy Novgorod state medical academy, Nizhni Novgorod, Rиssia
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алехина С.П., Щербатюк Т.Г. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты. — Н.Новгород: Литера, 2003. — 240 с.
2. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., 3ыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. Метод. реком. — СПб: Фолиант, 2000. — 104 с.
3. Барабой В.А. Биоантиоксиданты. — К.: Книга плюс, 2006. — 462 с.
4. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестн. РАМН, 2001. — № 6. — С. 45-53.
5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биоло- гических системах // Сорос. образоват. журн. — 2000. — 6, № 12. — С. 13-19.
6. Высокоинтенсивные физические факторы в биоло-
гии, медицине, сельском хозяйстве и экологии / Под ред. В.Д. Селемира, Г.М. Спирова, В.И. Карелина. — Саров:РФЯЦ-ВНИИЭФ, 2005. — 480 с.
7. Зайцев В.Я. Озониды олефинов как относительно новый и весьма перспективный класс биологически активных соединений. — В кн.: Озон в биологии и медицине: Материалы 1 Укр.-рус. науч.-практ.конф. (Одесса). — 2003. — С. 9-11.
8. Зенков Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. — Новосибирск: РАМН, Сибир. отд-е. — 1993. — 181 с.
9. Змызгова А.В., Максимов В.А. Клинические аспекты озонотерапии. — М.: НПЦ Озонотерапии, 2003. -287 с.
10. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 2002. —
№3. — С.2-19.
11. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободно- радикальные процессы в норме и при патоло- гических состояниях: Пособие для врачей. — М.: РКНПК МЗ РФ. — 2001. — 78 с.
12. Масленников О.В., Конторщткова К.Н. Озоно- терапия: Внутренние болезни. — Н.Новгород.: НГМА, 1999. -56 с.
13. Перетягин С.П. Патофизиологическое обоснование озонотерапии постгеморрагического периода: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — Казань, 1991.
14. Саприн А.Н. Окислительный стресс как возможный универсальный этиологический фактор развития различных патологических процессов. — В кн.: Нац. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Свобод- ные радикалы и болезни человека» (19-22 сент.). — Смоленск, 1999. — С.42-44.
15. Сборник научных работ первой научно — практи- ческой конференции «Местное и парентеральное применение применение озонотерапии в медицине». — Харьков, 2001 г. — 124 с.
16. Щербатюк Т.Г., Послов Г.А., Илларионов В.Ю. Озонотерапия собак при некоторых злокачест- венных новообразованиях // Ветеринария. — 1998. —
№7. — С. 57-60.
17. Щербатюк Т.Г. Озонотерапия злокачественных новообразований: за и против // Нижегор. мед. журн. — 2003. — №1. — С. 52-56.
18. Bocci V. Ozone as a bioregulator. Рharmacology and toxicology of ozonetherapy today // J. Biolog. Reg. and Homeost. agents. — 1997. — 10, № 2/3. — Р. 31-53.
19. Rilling S., Vieban R. The use of ozone in medicine. —
New York: Haug, 1987. — 180 p.
20. Rokitansky O. Klinik und biochemie der ozontherapie
// Ozontherapie. — 1982. — 3, №52. — Р.643-711.
Нижегород. мед. академия,
Фiзiол. журн., 2008, Т. 54, № 2
